第24届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会，于2021年于9月25日-2021年9月29日在线上召开。本届年会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。上海市胸科医院韩宝惠教授，在会上以口头汇报形式介绍一项关于派安普利单抗联合紫杉醇加卡铂对比安慰剂联合紫杉醇加卡铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的随机、双盲、多中心III期临床研究（AK105-302）的相关结果。研究显示，派安普利单抗联合化疗组在所有疗效终点均显示出一致的疗效获益，显著降低疾病进展及死亡风险。研究为派安普利单抗联合化疗治疗转移性sq-NSCLC策略提供新力证。 图1 韩宝惠教授2021CSCO大会汇报派安普利单抗AK105-302研究 肺癌是中国发病人数和死亡率排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国在2020 年约有82万新发肺癌病例数，约有 71万肺癌患者死亡。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的NSCLC患者确诊时已是晚期，且5年生存率较低[1]。近十年来，晚期NSCLC的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗的变革，患者总体生存时间不断延长。免疫治疗更是在晚期NSCLC的治疗中独树一帜，发挥着举足轻重的作用。因而，本次针对新型PD-1单抗联合化疗用于转移性sq-NSCLC的相关研究在CSCO发布，更加引发业界关注。 在本次研究中，研究者将350例诊断局部晚期或转移性sq-NSCLC，且既往未接受过全身系统性治疗患者，按 1:1 随机进入试验组和对照组。试验组接受派安普利单抗+紫杉醇+卡铂治疗4个周期，之后接受派安普利单抗维持治疗，直至发生疾病进展、出现无法耐受的毒性或研究者判断受试者无法继续获益。对照组接受安慰剂+紫杉醇+卡铂治疗，对照组受试者，疾病进展后允许交叉接受开放性派安普利单抗单药治疗，最多接受24个月派安普利单抗治疗。研究主要终点为独立影像评估委员会（IRRC）评估的ITT人群和PD-L1表达选择性人群（PD-L1 TPS≥1%）的无进展生存期(PFS)。 图2 AK105-302研究设计 研究结论显示：接受派安普利单抗联合化疗的转移性sq-NSCLC患者，中位无进展生存期（mPFS） 为7.0个月(95%CI:5.6-9.7) ，显著优于安慰剂组的4.2 个月(95%CI:4.2-4.3)，HR=0.40(95%CI:0.29-0.54)。 图 3 AK105-302研究中IRRC评估的ITT人群PFS数据 派安普利单抗治疗组客观缓解率（ORR）为69.7%(95% CI:62.3%-76.4%)，亦显著高于安慰剂组的43.4%(95% CI:36.0%-51.1%)。 图 4 AK105-302研究中IRRC评估的ITT人群ORR数据 中位缓解持续时间（mDoR）为9.4个月(95% CI:4.4 -未达到)，相较于安慰剂组的3.0 个月(95% CI:2.9-3.2 )明显延长。 图 5 AK105-302研究中IRRC评估的ITT人群DoR数据 研究发现，治疗期间试验组≥3级的不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组类似，药物治疗安全性良好。其在所有研究终点均显示出一致的疗效获益，显著降低疾病进展及死亡风险，体现了其出色的疗效和卓越的安全性。 图 6、7 AK105-302研究安全性数据 新型IgG1亚型PD-1单抗——“稳定”“安全”双保险 派安普利单抗在临床研究中表现出的良好疗效及可靠安全性，需基于药物作用机制得以发挥。目前已有多款PD-1单抗应用于临床治疗领域，IgG4 是目前 PD-1 药物的主要抗体形式。但是其 Fc 段并不特别稳定，易与其他 IgG 的Fc发生自身聚集形成二聚体，降低了与 PD-1 的结合；另一方面则是其与肿瘤特异性 IgG1 结合，反而抑制 IgG1 发挥应有的抗肿瘤效应，可能引发肿瘤的免疫逃逸。派安普利单抗作为目前唯一采用Fc段改造IgG1亚型的新型PD-1单抗，具有稳定性更好的特性，将有效避免传统PD-1单抗IgG4相互聚集和抑制体液免疫的问题。同时，派安普利单抗还通过Fc段改造完全消除了Fc效应。以获得更好的治疗效果，在临床研究中也证实了新型PD-1单抗结构优化带来的疗效提升。在安全性方面，由于派安普利单抗IgG1亚型提高了药物稳定性，同时Fc 段改造抑制了巨噬细胞分泌 IL-6，从而减少了免疫相关炎症的产生，进一步增强了派安普利单抗的安全性。 派安普利单抗获批上市——NSCLC治疗新选择 基于此III期研究中派安普利单抗表现出的优越疗效和安全性，7月2日，国家药监局（NMPA）受理了派安普利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌新适应症上市申请。这是派安普利单抗继三线治疗转移性鼻咽癌通过RTOR新政成功在美国提交生物制品许可申请（BLA），以及治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成功在中国提交新药申请（NDA）后，成功提交的第三个上市申请。相信随着药物上市，派安普利单抗可以为中国医生和患者提供疗效更好更安全的治疗新选择。 韩宝惠 教授 上海市胸科医院呼吸内科主任、主任医师、博士生导师 中华肺癌学院执行院长 上海市领军人才、优秀学科带头人 上海市胸部肿瘤研究所副所长 上海第二医科大学博士及博士后导师 上海市胸科医院药物临床研究机构主任 亚太医学免疫学会肿瘤分会主委 国务院特殊津贴 国家药品监督管理局（NMPA）审评专家 CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委 CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委 中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员 中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委 中华医师学会呼吸分会常委
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